Supp. Linz 03/2004 - Article Summary
Back to table of contents Supp. Linz 03/2004Toxikoproteomics: Erste Erfahrungen in einer BMBF-Studie
Michaela Kröger1, Jürgen Hellmann1, Luca Toldo2, Matthias Glückmann3, Bettina vonEiff1, Kerstin Fella1 und Peter-Jürgen Kramer1
1Institut für Toxikologie, Merck KGaA, D-Darmstadt
2Abteilung Bio- und Chemoinformatik, Merck KGaA, D-Darmstadt
3Applied Biosystems, Proteomic Support, D-Darmstadt
Summary
| Die rasante Entwicklung der Molekularen Toxikologie liefert innovative Ansätze für eine verbesserte Untersuchung zur Erkennung toxischer Wirkungen von Substanzen. Die Proteomanalyse bietet mit der 2DE/MS (2-Dimensionale Gelelektrophorese und Massenspektrometrie) sowie der SELDI (Surface Enhanced Laser Desorption/Ionisation) einen vielversprechenden Ansatz, expositionsbedingte Veränderungen in Zellen und Geweben zu erfassen und zu klassifizieren. Der Rat Liver Foci Bioassay (RLFB) ist ein detailliert beschriebenes Modell zur Untersuchung der durch chemische Substanzen induzierten Leberkanzerogenese. Anhand dieses Modells wird in dieser Studie überprüft, ob proteinchemische Methoden der Molekularen Toxikologie zur Früherkennung toxischer und/oder kanzerogener Eigenschaften von Stoffen eingesetzt werden können. Damit verknüpft, soll eine Identifizierung und Prävalidierung von neuen hepatozellulären Biomarkern zur Erfassung und Prädiktion toxischer und kanzerogener Wirkungen von chemischen Stoffen erfolgen, um den RLFB aussagekräftiger zu machen und damit eine verbesserte Risikoabschätzung zu gewährleisten. Die 2DE-Analyse in dieser Studie zeigt, dass deregulierte Proteine hauptsächlich anabolen und katabolen Vorgängen in der Zelle zuzuordnen sind. Darüber hinaus sind einzelne deregulierte Proteine identifiziert, die im Kanzerogeneseprozess eine Schlüsselrolle einnehmen. Ein Vergleich der differentiell exprimierten Proteine in Geweben Tumor tragender Tiere mit Geweben, die zu Beginn der Exposition mit einem Kanzerogen gewonnen wurden, lässt erkennen, dass Expressionsveränderungen zum Teil schon frühzeitig detektierbar sind (Biomarker). Auch mit der SELDI-Methode sind mehrere differentiell exprimierte Massen bzw. Proteine, die sich davon ableiten, detektierbar. Die Spektren repräsentieren sogar spezifische Unterschiede in Geweben, die histopathologisch gleichen Endpunkten zuzuordnen sind. Mit bioinformatischen Analysen ist es schon frühzeitig möglich, einzelne diskriminierende Massenpeaks zu identifizieren, die eine Tumorbildung indizieren. Darüber hinaus lassen sich mit weiteren Clustermethoden gruppenspezifische Veränderungen abbilden bzw. diese detaillierter darstellen. Diese Ergebnisse geben Hoffnung auf eine verbesserte Prädiktion der Toxikologie mittels proteinchemischer Marker, die in der Zukunft zu einer Verkürzung der Karzinogenitätsstudien und zur Einsparung von Versuchstieren führen kann. |
